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  • martes, 26 de octubre de 2021

Las neuronas comienzan a morir por Alzheimer por el control deficiente del ciclo celular

Las proteínas quinasas activadas y las formas fosforiladas de tau representan objetivos potenciales para el diagnóstico precoz y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Las neuronas comienzan a morir por Alzheimer por el control deficiente del ciclo celular

Las dos proteínas,  beta-amiloide y tau, que caracterizan a la enfermedad avanzada de Alzheimer (EA), inician a las neuronas sanas hacia el camino de la apoptosis celular mucho antes de la aparición de las placas mortales y los ovillos neurofibrilares que trabajan juntos supuestamente para reactivar el bloqueo del ciclo celular en las neuronas, según un estudio presentado en la reunión anual de la Sociedad Americana de Biología Celular que se celebra en San Francisco.

En un modelo de experimental de la enfermedad de Alzheimer, George Bloom, de la Universidad de Virginia (Estados Unidos) descubrió que las neuronas comienzan a morir por la enfermedad porque rompen la primera ley de seguridad neuronal humana, permanecer fuera del ciclo celular.

La mayoría de las neuronas adultas normales son permanentemente postmitóticas, es decir, que se han terminado de dividir y quedan bloqueadas en el ciclo celular, en contra de lo que sucede con las neuronas en la enfermedad de Alzheimer, que con frecuencia vuelven a entrar en el ciclo celular, pero no completan la mitosis, y finalmente mueren.

Al tener en cuenta esta nueva perspectiva como un problema del ciclo celular, el doctor Bloom y sus colegas de la Universidad de Virginia y la Universidad de Alabama, en Birmingham, hallaron lo que ellos llaman una "vía irónica" a la muerte celular neuronal, un proceso que requiere la acción coordinada de ambas, beta-amiloide y tau, que son los bloques de construcción de placas y ovillos, respectivamente.  Los resultados del equipo muestran lo tóxicas que las dos proteínas pueden ser aun cuando están libres en la solución y no se agregan a placas y ovillos.

Mediante el uso de neuronas de experimentales cultivadas, los investigadores encontraron que los oligómeros de beta-amiloide, que son agregados pequeños de tan sólo unas pocas moléculas de beta-amiloide cada uno, inducen a las neuronas a volver a entrar en el ciclo celular, pero curiosamente las neuronas deben hacer y acumular tau para que este ciclo celular de reentrada se produzca. El mecanismo de estar fuera del lugar de reentrada en el ciclo celular requiere que los oligómeros de beta-amiloide activen múltiples enzimas de proteína quinasa para a continuación adjuntar un fosfato a un sitio específico en la proteína tau.

En el seguimiento de las células cultivadas, el doctor Bloom y sus colegas confirmaron que beta-amiloide inducida, tau-dependiente del ciclo celular de re-entrada, se produce en el cerebro del modelo experimental que fue genéticamente modificado para imitar el cerebro humanos con Alzheimer. Encontraron que se acumulan un número masivo de neuronas que habían pasado de una parada del ciclo celular permanente, conocido como G0 (G cero), para G1, la primera etapa del ciclo celular, cuando tenían seis meses.

Sorprendentemente, los sujetos que carecían de idénticos genes funcionales tau no manifestaron ningún signo del ciclo celular de reentrada, lo que confirma los resultados de los cultivos celulares. El ciclo celular neuronal de reentrada, un paso clave en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer puede ser causada por la señalización de beta-amiloide a través de tau, por lo que beta-amiloide y tau conspiran para provocar acontecimientos  en la patogénesis de Alzheimer independientemente de su incorporación a las placas y los ovillos.